癌症是全球主要的公共卫生问题，近年来，由于饮食、环境、人口的老龄化等因素，全球癌症发病率不断增长，癌症作为主要死因的情况日益突出。

根据世界卫生组织国际癌症研究署（WHO-IARC）发布的全球癌症数据，2020年全球新发癌症病例1929万例，2020年全球新增癌症死亡病例996万例。在全球范围内，随着人口老龄化的加剧，预计2040年相比2020年，癌症负担将增加50%，届时全新新发癌症病例数将达到近3000万。

2023年8月1日，美国顶级癌症治疗和研究机构希望之城国家医疗中心的 Gu Long 等人在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上发表了题为：Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy的研究论文。

【资料图】

该研究开发了一种在临床前研究中能够杀死几乎所有实体瘤的靶向化疗药物AOH1996（一种小分子PCNA抑制剂），目前，该药物正在希望之城进行1期临床试验。

增殖细胞核抗原（Proliferating Cell Nuclear Antigen，PCNA）是一种蛋白质，广泛存在于细胞核中，它在细胞的DNA复制和修复过程中起着重要的作用，对维持细胞基因组的稳定性和健康至关重要。在癌症研究中，PCNA的表达水平可以用作评估细胞增殖活性和癌症预后的指标。

据研究人员介绍，PCNA就像一个航空枢纽，包含多个飞机，研究显示，PCNA在癌症细胞中发生了独特的改变，这可以使我们能够设计出一种仅针对癌症细胞中PCNA形式的药物。该药物就像一个指挥中心，可以只停飞携带PCNA变异的飞机。

在过去20年，研究人员一直在开发AOH1996，用来针对癌细胞中发生变化的PCNA。

在该研究中，研究人员在70多种癌细胞系和几种正常对照细胞中测试了AOH1996，研究发现，AOH1996通过破坏细胞生殖周期选择性地杀死癌症细胞，但没有中断健康细胞的生殖周期。

AOH1996的治疗特性

具体来说，AOH1996针对的是转录-复制冲突，转录-复制冲突是指在细胞中同时进行转录和DNA复制时，转录酶和DNA复制酶之间的相互干扰，从而影响细胞的正常功能。

然而，这项疗法可防止DNA受损的细胞在G2/M阶段分裂，并阻止了在S阶段复制错误的DNA。

研究人员表示，结果令人兴奋，在AOH1996治疗后，在细胞和动物模型中可以抑制肿瘤生长，而不会影响健康细胞。

在动物模型中的抗癌性

此外，研究还显示，AOH1996使癌症细胞更容易受到导致DNA或染色体损伤的化学制剂的影响，如化疗药物顺铂，这表明AOH1996具备联合用药的潜力。

据悉，该研究性化疗药物目前正在希望之城进行1期临床试验。

总的来说，该研究表明，AOH1996是一种能够在临床前实验中杀死所有实体瘤的靶向化疗药物，它能杀死癌症细胞，而不会影响健康细胞。

关键词：